La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia molto complessa. Essa è stata descritta per la prima volta quasi due secoli fa, ma ancora oggi restano sconosciute le sue cause. Tuttavia è stato possibile classificare la malattia in due tipologie (bulbare e spinale) e due forme (sporadica e familiare), per approfondire clicca qui.
La SLA è una malattia multifattoriale
L’esperienza legata ai dati raccolti tra i pazienti affetti da SLA e gli studi effettuati hanno permesso di stabilire che essa è una malattia causata da più fattori. Quelli principalmente riconosciuti sono legati a disfunzioni organiche, all’ambiente e alla genetica. Non si esclude che l’insorgenza della malattia sia dovuta all’interazione tra tutti questi fattori sopra analizzati.
Tra i fattori di rischio ci sono i traumi, il fumo e l’esposizione ad agenti tossici (come alluminio, mercurio o piombo) e alcune sostanze usate in agricoltura (come erbicidi, insetticidi, pesticidi) che possono danneggiare i motoneuroni, ma anche l’attività sportiva intensa.
Esistono fattori legati a condizioni organiche. Innanzitutto la disfunzione dei mitocondri, principali produttori di energia della cellula. Spesso si è individuata una disfunzione a livello nucleare del sistema del metabolismo del RNA, dei meccanismi di riparo del DNA e del trasporto nucleo citoplasma. Ancora, si denotano fattori a livello neuronale come l’eccitotossicità, provocata da un accumulo di glutammato nei motoneuroni e da una eccessiva stimolazione dei recettori. Si riscontra, anche, un’aberrante risposta immunitaria con infiltrati di cellule immunitarie (macrofagi e linfociti) nel midollo spinale, nervi e muscoli. Senza dubbio sono coinvolti anche i fattori di crescita, il cui ruolo all’interno del nostro organismo è aiutare la crescita dei nervi e facilitare i contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari, e che nei pazienti SLA risultano, di fatto, carenti.
La Sclerosi Laterale Amiotrofica viene anche considerata una proteinopatia, analogamente ad altre due malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. Si nota, infatti, che queste malattie, spesso, insorgono in concomitanza con la SLA. La caratteristica patologica della Sclerosi Laterale Amiotrofica è la presenza di ammassi di proteine all’interno dei motoneuroni, noti con il nome di “skein-like” e inclusioni ialine simili a corpi di Lewy. Questi aggregati sono costituiti per lo più da strutture intracellulari filamentose (chiamate neurofilamenti fosforilati); da una piccola proteina implicata nel controllo di qualità delle altre proteine (chiamata ubiquitina) e dalla proteina TDP-43 e diverse altre proteine fosforilate.
Da ultimo, ma non per importanza, si evince una certa predisposizione genetica. Di questo aspetto vogliamo parlare in modo particolare. Infatti, sono state individuate alcune mutazioni genetiche interessanti che risultano essere coinvolte nell’insorgenza della malattia.
Le mutazioni genetiche coinvolte nella Sclerosi Laterale Amiotrofica
Ad oggi sono più di 30 i geni che presentano un rischio di associazione alla Sclerosi Laterale Amiotrofica. I test genetici, soprattutto in casi in cui è riportata la familiarità, permettono di avere un elemento forte a sostegno della diagnosi.
Il test genetico sulle persone a rischio di malattia familiare viene effettuato nei centri SLA multidisciplinari. Un consulente genetico aiuta il paziente e i suoi familiari a valutare il rischio e a discutere l’impatto. Infatti, ad oggi, non esiste una terapia per tutte le forme genetiche.
La forma familiare ed alcune forme di SLA sporadica sono dovute a mutazioni di geni. Essi risultano coinvolti in diversi meccanismi fisiologici alla base della malattia. Oggi quelli più noti sono:
- il gene SOD1, le cui mutazioni sono rappresentate in circa il 20% delle forme familiari e nel 2-3 % di quelle sporadiche. SOD1 è il primo gene scoperto nella SLA e sembra essere associato in maniera esclusiva a questa malattia;
- il gene TARDBP, le cui mutazioni sono presenti solo nel 3% delle forme familiari e nell’ 1-2% di quelle sporadiche. TDP-43, la proteina codificata da questo gene è presente negli aggregati di proteine che si trovano nei neuroni e nei motoneuroni del 97% dei pazienti con SLA per saperne di più clicca qui;
- il gene C9orf72, le cui mutazioni sono ad oggi le più rappresentate sia nella SLA familiare (40%) che in quella sporadica (20%) oltre che in alcuni pazienti affetti da demenza frontotemporale. A differenza di altri geni, la mutazione di C9orf72 può provocare sia una perdita di funzione della proteina che un’acquisizione di effetti tossici. Le mutazioni nel gene C9ORF72 hanno dimostrato di essere la causa più comune di FTD, SLA e SLA-FTD ereditaria. È importante sottolineare che anche circa il 10% dei casi di SLA sporadica (in cui non è nota storia familiare) sono fortemente associati a mutazioni in questo gene.
La terapia genica, mirata a correggere il difetto genetico, è il trattamento d’avanguardia per questa malattia e ha mostrato effetti molto promettenti nei modelli animali. Grazie a questi modelli è possibile lavorare a possibili cure. L’approvazione accelerata di queste si basa sulla riduzione dei livelli nel sangue dei neurofilamenti, molecole spia chiamate biomarcatori di danno neuronale, in grado di prevedere, con ragionevole probabilità, il beneficio clinico. Oggi infatti non esiste un farmaco per la cura della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Si spera che la scienza porti presto a risultati importanti in questo senso.
